Produzione in stampa 3D di tessuti umani per trapianti

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Produzione in stampa 3D di tessuti umani per trapianti
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Una stampa 3D per produrre tessuti per i trapianti. Una nuova tecnica ha permesso di creare dei modelli di organo in grado di funzionare, grazie anche a un colorante alimentare di uso comune. I ricercatori che l’hanno ideata, hanno reso la tecnologia open source per accelerare i progressi in questo settore, letteralmente vitale, della medicina.

Ogni giorno negli Stati Uniti una media di 18 persone muore in attesa di un trapianto d’organo. Gli organi donati sono difficili da trovare, ed è per questo che molti scienziati hanno trascorso gli ultimi due decenni cercando di creare da zero fegati, reni, cuori o polmoni nuovi. Un modo potenziale per creare strutture così delicate è la stampa 3D con materiali biologicamente compatibili, o biostampa, che ora avrebbe prodotto modelli funzionali di tessuti polmonari ed epatici, con l’aiuto di un ingrediente non convenzionale: un colorante alimentare.

In precedenza le potenziali stampanti per organi erano state ostacolate dalla complessità di alcuni organi. Polmoni e fegato, per esempio, contengono reti di vasi sanguigni e vie respiratorie (nel polmone) o dotti biliari (nel fegato) fisicamente e biochimicamente intricati. Ricreare questa vascolarizzazione e far funzionare la fluidodinamica in modo che il sangue e gli altri fluidi fluiscano correttamente è una sfida ancora attuale.

Ora, un gruppo di ricercatori dell’Università di Washington e della Rice University afferma di aver prodotto modelli di tessuto funzionale usando una tecnica di stampa 3D chiamata stereolitografia a proiezione (projection stereolithography). Questo metodo espone sottili strati di resina liquida alla luce blu, che li solidifica in complesse composizioni di idrogel, gel costituiti da sequenze aggrovigliate di molecole polimeriche. Queste formano una “impalcatura” strutturale, su cui i ricercatori possono impiantare cellule vive che permettono di svolgere il lavoro di un polmone o di un fegato. Nel nuovo studio le cellule impiantate sono sopravvissute e i modelli di tessuto d’organo risultanti hanno dimostrato svolgere alcune funzioni dell’organo reale. I risultati sono stati pubblicati di recente su “Science”.

Modello prestampato di alveolo polmonare ottenuto con la nuova tecnica. (Cortesia Jordan Miller/Rice University)
Modello prestampato di alveolo polmonare ottenuto con la nuova tecnica. (Cortesia Jordan Miller/Rice University)

”Questo è sicuramente un importante passo avanti nella nostra capacità di creare strutture tridimensionali stampate che approssimino il tessuto normale”, dice Anthony Atala, direttore del Wake Forest Institute for Regenerative Medicine, che non è stato coinvolto nel nuovo studio.

La tecnologia di base della stereolitografia a proiezione è in circolazione dagli anni ottanta, ma “non è stata progettata pensando alla biologia; è stata usata per realizzare strutture plastiche”, dice Jordan Miller, assistente professore di bioingegneria alla Rice’s Brown School of Engineering e coautore del nuovo articolo. La tecnica è in grado di produrre strati più sottili rispetto alla stampa 3D standard, ed è anche più veloce. “Invece di creare per estrusione uno strato in pochi minuti, con la stereolitografia possiamo farlo in pochi secondi”, dice Miller. Questa velocità è fondamentale: poiché la struttura stampata alla fine invia ossigeno e nutrienti alle cellule, un lavoro più veloce significa meno cellule che muoiono durante il processo di produzione.

Ma c’era una sfida da affrontare. Questo tipo di processo di stampa si basa su prodotti chimici fotoreattivi (che rispondono alla luce), in modo che alcune aree preprogrammate del liquido si solidifichino mentre altre aree rimangono morbide e successivamente possano essere lavate via. Purtroppo, molte di quelle sostanze chimiche sono cancerogene. Una stampante 3D per creare la vascolarizzazione fine richiesta da un organo per l’apporto di nutrienti e l’eliminazione delle scorie richiede una precisione che può essere ottenuta con la stereolitografia; ma per i trapianti avrebbe bisogno di fotoreagenti sicuri e solubili in acqua.

Così, i ricercatori hanno dovuto trovare un sostituto delle sostanze chimiche collaudate ma tossiche. Quando Miller e il suo gruppo hanno pensato che un colorante alimentare avrebbe potuto servire allo scopo – sapevano che avrebbe assorbito le giuste lunghezze d’onda della luce per far funzionare il processo di stampa 3D, e che è relativamente biocompatibile – erano troppo impazienti per aspettare che un fornitore spedisse l’ingrediente. Così, dice Miller, “sono andato al supermercato e ho comprato un kit di coloranti alimentari che le persone usano per i dolci”.

Ha funzionato. Per prima cosa, gli scienziati hanno colorato i polimeri liquidi con il colorante alimentare giallo tartrazina, E102, e poi li hanno illuminati con la luce blu del proiettore della stampante. Questo ha indotto una reazione chimica locale che ha solidificato il liquido. Poiché la stampante proiettava la luce secondo uno schema programmato, ha permesso di indurire il materiale in modo da creare una struttura biologica sottile ma resistente. “Urlavamo di gioia, perché era stupefacente quanto fosse semplice l’idea; ci ha immediatamente permesso di rendere questa architettura molto più complessa”, dice Miller.

Il giallo tartrazina, che si trova in molti snack, aveva un altro vantaggio: si risciacqua facilmente dalle strutture biostampate, lasciando un’impalcatura pronta per nutrire qualsiasi cellula con cui gli scienziati avessero decisa di riempila. Le tracce di colorante rimaste non dovrebbero influire sulla salute delle cellule. Gli studi suggeriscono che il giallo tartrazina non influisca sul numero degli spermatozoi, come temevano alcuni; nei bambini, tuttavia, potrebbe aggravare disturbi da iperattività preesistenti.

Il test
Anche se i ricercatori avevano già stampato tessuti in precedenza, non erano stati in grado di mantenere in vita le cellule abbastanza a lungo. L’ultimo studio ha dovuto testare le nuove impalcature stampate a questo proposito, e i globuli rossi sono stati un modo semplice per iniziare.

Il gruppo ha creato un modello in scala di un alveolo, imitando una parte cruciale della complessa rete vascolare di un polmone. Il modello comprendeva un passaggio per l’aria e canali separati per le cellule del sangue. In un polmone umano sano, queste due strutture si scambiano ossigeno senza mai toccarsi. Il modello ha eseguito lo stesso compito, mantenendo vive le cellule del sangue. Si è inoltre dimostrato abbastanza robusto da conservare la sua struttura quando un “respiro” simulato ha espanso e contratto i tessuti stampati.

Successivamente, i ricercatori hanno testato un modello di tessuto epatico. In questo caso parte del processo di stampa includeva anche l’iniezione nella struttura stampata di cellule epatiche specializzate chiamate epatociti. Il gruppo ha impiantato i tessuti epatici artificiali in topi vivi con lesioni epatiche croniche e in topi sani, quindi hanno iniziato i test. Un fegato perfettamente funzionante ha oltre 500 funzioni e in questo caso ne hanno esaminata solo una, ma la prova è stata brillantemente superata, e gli epatociti sono sopravvissuti nei topi vivi.

Il nuovo metodo di stampa ha prodotto anche valvole intravascolari funzionanti, che hanno un ruolo chiave nelle vene del cuore e delle gambe. Nei test, le versioni stampate hanno mantenuto la loro struttura mentre il fluido scorreva attraverso di esse, e hanno impedito che si rifluisse attraverso le valvole.

Schema del modello prestampato di tessuto epatico. (Cortesia Jordan Miller/Rice University)
Schema del modello prestampato di tessuto epatico. (Cortesia Jordan Miller/Rice University)

Open source per gli organi stampati
Quanto tempo ci vorrà prima che gli organi biostampati siano disponibili per le liste d’attesa dei trapianti? Gli scienziati hanno ancora molto da capire, a partire da questioni di fondo come, per esempio, determinare la base ottimale dell’idrogel. Quale tipo di proteine funziona meglio? E per accelerare il processo bisognerebbe usare additivi come i fattori di crescita? “Ora possiamo iniziare a variare metodicamente questi fattori per vedere quali sono quelli più importanti e chiederci come questo influisca sulle funzioni delle cellule”, dice la coautrice dell’articolo Kelly Stevens, assistant professor ai Dipartimenti di bioingegneria e di patologia dell’Università di Washington. Poi c’è la questione di come costruire al meglio le impalcature e di quanto materiale stampato potrebbe realisticamente sostituire il tessuto. “Sono le domande che questo nuovo salto tecnologico ci permette di porre per la prima volta”, dice Stevens.

Gli autori di questo studio non volevano essere gli unici a sperimentare queste possibilità, così hanno reso la loro tecnologia open source, permettendo ad altri bioingegneri di testare le proprie applicazioni. “La biostampa, essendo open source, aiuta davvero ad accelerare questa tecnologia, fa davvero avanzare il campo più velocemente”, dice Atala, che ha in programma di applicare i risultati a un certo numero di strutture di tessuti d’organo su cui sta lavorando il suo gruppo.

Altri potenziali costruttori di organi possono acquistare stampanti e inchiostri specializzati – Miller e altri collaboratori dello studio hanno fondato una startup, Volumetric, per vendere questi materiali – o possono replicare il lavoro da soli. Per Miller è stato importante condividere l’opzione fai-da-te (DIY): “Siamo entusiasti per le nuove possibilità di progettazione nella biostampa”.

(L’originale di questo articolo è stato pubblicato su “Scientific American” il 6 maggio 2019. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati.)

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