I tumori differiscono a seconda del DNA della persona affetta

I risultati mostrano differenze sorprendenti nelle mutazioni che causano il cancro trovate nelle persone di sesso biologico (cromosomico) maschile rispetto alle persone di sesso biologico femminile, non solo nel numero di mutazioni in agguato nei tumori, ma anche nei tipi di mutazioni.

Per esempio, nelle donne i tumori del fegato avevano maggiori probabilità di includere mutazioni causate da un sistema difettoso di riparazione del DNA, chiamato mismatch repair. E gli uomini avevano maggiori probabilità di mostrare, in qualsiasi tipo di cancro, cambiamenti nel DNA che si ritiene siano legati a un processo usato dall’organismo per riparare il DNA con due filamenti rotti.

Queste differenze sistematiche potrebbero indicare ai ricercatori differenze biologiche chiave nel modo in cui i tumori si sviluppano ed evolvono nei sessi. (Lo studio non ha considerato il genere di coloro che hanno donato i campioni di tessuto, che potrebbe essere diverso dal loro sesso biologico.) Il lavoro è stato pubblicato il mese scorso come pre-print sul server bioRxiv.

I dati vanno ad aggiungersi a una crescente consapevolezza che nel cancro il sesso è importante, non solo a causa delle differenze nello stile di vita, dice Kenneth Buetow, genetista dell’Arizona State University a Tempe. Il cancro al polmone e quello al fegato, per esempio, sono più comuni negli uomini che nelle donne, anche dopo aver tenuto conto delle differenze nel fumo o nel consumo di alcool. L’origine di questa differenza sistematica, tuttavia, è rimasta poco chiara.

“Questa è una componente molto sottovalutata nell’insieme delle ricerche sul cancro”, dice Buetow. “Si partiva dal presupposto, fino a poco tempo fa non testato in modo rigoroso, che non dovessero esserci grandi differenze”.

Mappare le mutazioni
Nel 2014, i National Institutes of Health degli Stati Uniti hanno iniziato a incoraggiare i ricercatori a considerare le differenze di sesso nella ricerca pre-clinica, includendo nei loro studi, per esempio, animali femmine e linee cellulari ottenute da donne. Da allora alcuni studi hanno trovato differenze sistematiche legate al sesso nella frequenza delle mutazioni nei geni che codificano per le proteine in alcuni tipi di cancro, tra cui alcuni tumori cerebrali e il melanoma avanzato.

Ma il testo su bioRxiv, che non è stato ancora sottoposto a peer–review, è lo studio più completo finora effettuato sulle differenze di sesso nei genomi dei tumori, dice Buetow, che considera non solo le mutazioni nei geni che codificano per proteine, ma anche nelle vaste distese di DNA che hanno altre funzioni, come il controllo dell’attivazione e del silenziamento dei geni. Lo studio confronta anche i genomi maschili e femminili in molti tumori diversi, e questo può permettere ai ricercatori di rilevare ulteriori modelli di mutazione del DNA, anche grazie all’aumento delle dimensioni del campione.

Il genetista Paul Boutros dell’Università della California a Los Angeles, e i suoi colleghi hanno analizzato le sequenze complete di genoma raccolte dall’International Cancer Genome Consortium. Hanno esaminato le differenze nella frequenza di 174 mutazioni note per indurre il cancro e hanno scoperto che alcune di queste mutazioni si erano verificate più di frequente negli uomini che nelle donne o viceversa. Quando hanno esaminato più in generale la perdita o la duplicazione di segmenti di DNA nel genoma hanno trovato 4285 geni sensibili al sesso distribuiti in 15 cromosomi.

C’erano anche differenze relative al momento in cui alcune mutazioni sembravano insorgere durante lo sviluppo del tumore, suggerendo che alcuni tumori seguono percorsi evolutivi diversi nei maschi e nelle donne. Boutros e colleghi hanno anche esaminato particolari modelli di modifica del DNA, che in alcuni casi possono riflettere l’origine della mutazione. Il fumo di tabacco, per esempio, lascia una particolare firma nel DNA.

Complessivamente, il gruppo ha trovato otto modelli di mutazioni che si sono verificate più frequentemente in un sesso. In tutti i tumori, per esempio, il 97 per cento dei campioni prelevati da donne mostrava nel DNA una firma caratteristica dei difetti nel mismatch repair. Ma solo l’89 per cento dei campioni di origine maschile presentavano questi modelli. Nel carcinoma epatico, la differenza era ancora più marcata: nell’88 per cento delle donne era presente questa firma contro il 58 per cento degli uomini.

Divario genetico
Questa differenza sistematica suggerisce differenze biologiche fondamentali nei processi che causano le mutazioni, dice Boutros. Queste discrepanze hanno colto di sorpresa il suo gruppo: “Ci aspettavamo differenze nel numero di mutazioni, non nel tipo”, dice Boutros. “Per esempio, le donne potrebbero essere più colpite dal fumo di tabacco rispetto agli uomini. Non ci aspettavamo un nuovo processo”.

Complessivamente, i risultati evidenziano l’importanza del tenere conto del sesso, non solo negli studi clinici ma anche negli studi pre-clinici, dice Boutros.

Questa attenzione potrebbe alla fine permettere ai ricercatori di individuare le origini di molte differenze trovate da Boutros e colleghi, dice Buetow. Il suo laboratorio ha pubblicato su bioRxiv un lavoro che nei tumori del fegato ha trovato differenze di attività genica legate al sesso.

In alcune popolazioni, il cancro al fegato è circa tre volte più comune negli uomini che nelle donne e la sua incidenza è in aumento in alcuni paesi. “Una migliore comprensione della sua eziologia può rivelarsi davvero importante”, ha detto Buetow. “Vogliamo andare avanti in termini di strategie di prevenzione e trattamenti.”

(L’originale di questo articolo è stato pubblicato su “Nature” il 13 febbraio 2019. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati.)