Dubbi e speranze sui test per il coronavirus. Per gestire la riapertura dopo il lockdown, molti paesi stanno puntando sui test per rilevare la presenza di anticorpi nel sangue, indice del contatto con il nuovo coronavirus. Ma i kit oggi disponibili si sono dimostrati imprecisi, con un elevata percentuale di falsi positivi e falsi negativi, e la loro diffusione potrebbe essere controproducente.
Il primo ministro britannico Boris Johnson li ha definiti una “rivoluzione”. I test anticorpali hanno catturato l’attenzione del mondo perché potrebbero consentire di tornare alla vita normale rilevando chi è stato esposto, e potrebbe ora essere immune, al nuovo coronavirus.
Decine di aziende biotecnologiche e laboratori di ricerca si sono affrettati a produrre questi esami del sangue. E i governi di tutto il mondo hanno acquistato milioni di kit, nella speranza di avere un termine di riferimento per decidere quando allentare le misure di distanziamento sociale e far tornare le persone al lavoro. Alcuni hanno persino suggerito che i test potrebbero essere usati come “passaporto di immunità”, dando al possessore l’autorizzazione a interagire di nuovo con gli altri.
Molti scienziati condividono questo entusiasmo. L’obiettivo immediato è un test che possa dire al sistema sanitario e ad altri lavoratori essenziali se sono ancora a rischio di infezione, dice David Smith, un virologo clinico dell’Università dell’Australia Occidentale di Perth. In futuro, potrebbero anche valutare se i candidati vaccini danno alle persone l’immunità.
Ma come per la maggior parte delle nuove tecnologie, è probabile che le promesse dei test anticorpali per COVID-19 siano state sopravvalutate e che i loro difetti siano stati sottovalutati. I kit hanno inondato il mercato, ma la maggior parte di essi non è abbastanza precisa da confermare se un individuo è stato esposto al virus.
E anche se i test sono affidabili, non possono indicare se qualcuno è immune alla reinfezione, dicono gli scienziati. Ci vorrà un po’ prima che i kit siano utili come si spera, dice Smith.
“I paesi stanno ancora raccogliendo le prove”.
Il governo britannico se ne è accorto nel modo peggiore: dopo aver ordinato 3,5 milioni di test a diverse aziende alla fine di marzo, ha scoperto che nessuno di questi test si comportava abbastanza bene. “Non avere alcun test è meglio che avere un cattivo test”, dice Michael Busch, direttore del Vitalant Research Institute di San Francisco.
I test anticorpali sono utilizzati dai ricercatori a livello globale anche per stimare l’entità delle infezioni da coronavirus nella popolazione, una stima estremamente preziosa, dato che in molte regioni non si stanno facendo abbastanza test standard, e le persone con sintomi lievi o assenti probabilmente non verranno prese in considerazione nel conteggio ufficiale dei casi.
Queste analisi testano una parte della popolazione e utilizzano i risultati per stimare le infezioni nella comunità più ampia. Più di una decina di gruppi in tutto il mondo stanno conducendo questo tipo di studi.
Un’ondata di test
Quando un virus invade il corpo, il sistema immunitario produce anticorpi per combatterlo. I kit rilevano la presenza di anticorpi utilizzando componenti del virus noti come antigeni. I test rientrano generalmente in una delle due categorie: test di laboratorio che devono essere elaborati da tecnici addestrati e richiedono circa un giorno, e test portatili che danno risultati rapidi e sul posto entro 15 minuti o mezz’ora. Diverse aziende, tra cui Premier Biotech, negli Stati Uniti, e Autobio Diagnostics, in Cina, offrono kit portatili, che sono progettati per essere usati dagli operatori sanitari per verificare se un individuo ha avuto il virus, anche se alcune aziende li commercializzano per l’uso domestico.
I test non rilevano il virus in sé, quindi hanno un uso limitato nella diagnosi delle infezioni attive, dicono le agenzie sanitarie. Ma in alcuni paesi, come gli Stati Uniti e l’Australia, i test vengono utilizzati in alcuni casi per individuare le persone con sospetto COVID-19, ma che risultano negative su un test PCR standard, dice Smith. (Uno studio dei ricercatori dello Shenzhen Third People’s Hospital, in Cina, ha scoperto che i test PCR non sempre diagnosticano i pazienti infettati dal virus).
I primi studi su persone guarite da COVID-19 hanno rilevato tre tipi di anticorpi specifici per il SARS-CoV-2, e i produttori e gli istituti di ricerca hanno sviluppato test che hanno come bersaglio questi anticorpi. Per esempio, la società biofarmaceutica tedesca EUROIMMUN ha sviluppato un test di laboratorio che rileva l’immunoglobulina G e l’immunoglobulina A specifiche del SARS-CoV-2.
A causa dell’emergenza in corso, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha allentato le regole sull’uso di tali test. Ha autorizzato il loro impiego nei laboratori e da parte degli operatori sanitari per diagnosticare l’infezione attiva da COVID-19, con l’avvertenza che non sono stati sottoposti a revisione da parte della FDA e che i risultati non devono essere usati come unica base per confermare che qualcuno ha la malattia. Anche l’Australia ha introdotto autorizzazioni di emergenza simili.
Queste misure sono appropriate data la situazione pandemica, dice Smith. I test anticorpali nelle persone che potrebbero essere attivamente infettate possono essere una parte importante della gestione dei pazienti negli ospedali e della ricerca dei contatti, anche se i risultati devono essere interpretati con cautela, dice Smith.
Testare i test
Un problema, tuttavia, è che la maggior parte dei kit non è stato sottoposto a test rigorosi per garantirne l’affidabilità, dice Busch. Nel corso di una riunione dell’8 aprile scorso dello Science and Technology Select Committee della Camera dei Comuni britannica, Kathy Hall, a capo della strategia di test per il COVID-19, ha dichiarato che nessun paese sembrava avere un test anticorpale validato in grado di determinare con precisione se un individuo ha avuto il COVID-19.
I kit devono essere sperimentati su grandi gruppi di soggetti per verificarne l’accuratezza: centinaia di persone che hanno avuto COVID-19, e centinaia di persone che non l’hanno avuto, dice Peter Collignon, medico e microbiologo di laboratorio dell’Australian National University di Canberra. Ma finora, la maggior parte delle valutazioni dei test ha coinvolto solo alcune decine di soggetti, perché sono state sviluppate rapidamente.
Sembra che molti test disponibili al momento non siano abbastanza accurati da identificare chi ha sviluppato la malattia, una proprietà chiamata sensibilità del test, e chi non è stato infettato, conosciuta come specificità del test. Un test di alta qualità dovrebbe raggiungere il 99 per cento o più di sensibilità e specificità, aggiunge Collignon. Vale a dire che il test dovrebbe dare solo un falso positivo e un falso negativo circa ogni 100 risultati veri positivi e veri negativi.
Ma alcuni test anticorpali commerciali hanno registrato specificità non più alte del 40 per cento nelle prime fasi dell’infezione. In un’analisi di nove test commerciali disponibili in Danimarca, tre test di laboratorio hanno mostrato sensibilità che vanno dal 67 al 93 per cento e specificità del 93-100 per cento. Nello stesso studio, cinque test su sei avevano sensibilità dell’80-93 per cento e specificità dell’80-100 per cento, ma alcuni kit sono stati testati su meno di 30 persone e i controlli sono stati sospesi per un kit. Nel complesso, la sensibilità di tutti i test è migliorata nel tempo, con la sensibilità più alta registrata due settimane dopo la comparsa dei primi sintomi. Alcuni di questi test sono stati usati anche su individui in altri paesi, tra cui Germania e Australia.
I test portatili sono ancora meno affidabili di quelli usati nei laboratori, aggiunge Smith, perché utilizzano un campione di sangue più piccolo – tipicamente proveniente dalla puntura di un dito – e sono condotti in un ambiente meno controllato, il che può influire sulle loro prestazioni. Dovrebbero essere usati con cautela, dice Smith. L’OMS raccomanda di utilizzare i test portatili solo per la ricerca.
Senza test affidabili, “potremmo finire per fare più male che bene”, dice Collignon.
La tempistica è fondamentale
Un’incognita che influisce su entrambi i tipi di test è l’interazione tra tempi e precisione. Se un test è fatto troppo presto dopo che una persona è stata contagiata, potrebbe non rilevare l’infezione poiché l’organismo non ha avuto il tempo di sviluppare gli anticorpi per per rilevare i quali è stato progettato il test. Ma gli scienziati non sanno ancora abbastanza sulla tempistica delle risposte immunitarie dell’organismo alla SARS-CoV-2 per dire esattamente quando si sviluppano anticorpi specifici.
Al contrario, i falsi positivi emergono se un test usa un antigene che non prende di mira solo gli anticorpi prodotti per combattere il SARS-CoV-2, ma rileva anche gli anticorpi per un altro patogeno, dice Smith. Un’analisi del test anticorpale dell’EUROIMMUN ha osservato che, anche se il test ha rilevato anticorpi anti SARS-CoV-2 in tre persone con COVID-19, ha dato un risultato positivo anche per due persone con un altro coronavirus.
Risolvere tutti questi problemi richiede tempo e comporta tentativi ed errori, dice Collignon. Ci sono voluti anni per sviluppare test anticorpali per l’HIV con più del 99 per cento di specificità, aggiunge.
Infezione non equivale a immunità
Un’altra grande questione sui test anticorpali è la misura in cui essere stati infettati da un agente patogeno conferisce immunità alla reinfezione. Per avere un’immunità protettiva, l’organismo deve produrre un certo tipo di anticorpo, chiamato anticorpo neutralizzante, che impedisce al virus di entrare nelle cellule.
Ma non è chiaro se tutte le persone che hanno avuto COVID-19 sviluppano questi anticorpi. Un’analisi non pubblicata su 175 persone in Cina guarite da COVID-19 e che presentavano sintomi lievi ha riferito che 10 di loro non producevano anticorpi neutralizzanti rilevabili, anche se alcuni avevano livelli elevati di anticorpi leganti. Queste persone erano state infettate, ma non è chiaro se avessero l’immunità protettiva, dice Wu Fan, microbiologo dell’Università Fudan di Shanghai, che ha condotto lo studio. “La situazione per i pazienti è molto complicata”, dice Fan.
Finora, i ricercatori dicono di non aver visto alcuna prova che si possa essere reinfettati dal virus. I macachi Rhesus infettati dalla SARS-CoV-2 non possono essere reinfettati a poco meno di un mese dalla loro infezione iniziale, secondo uno studio non sottoposto a revisione di ricercatori del Peking Union Medical College di Pechino. “Dovremmo presumere che, una volta infettati, le probabilità di contrarre una seconda infezione due o tre mesi dopo siano basse”, dice Collignon. Ma non si sa quanto durerà questa immunità protettiva.
Anche se diventa chiaro che la maggior parte delle persone sviluppa anticorpi neutralizzanti, la maggior parte dei test attualmente non li rileva. E i test che lo fanno sono più complessi da sviluppare e non ampiamente disponibili.
Il fatto che la maggior parte dei test non riesca a rilevare gli anticorpi neutralizzanti è importante, perché alcuni politici stanno sostenendo anche l’idea che questi test possano essere usati per individuare chi ha già avuto un’infezione da COVID-19, dotando questi soggetti di un cosiddetto passaporto di immunità che consente di tornare a interagire con gli altri. I ricercatori stanno cercando di determinare se gli anticorpi rilevati dai kit attuali possono fungere da indicatore dell’immunità protettiva, dice Smith.
Un’ulteriore complicazione per i passaporti di immunità è che i test anticorpali non possono escludere che una persona non sia più contagiosa, dice Smith. Uno studio pubblicato su “Nature” questo mese ha scoperto che l’RNA virale diminuisce lentamente dopo che gli anticorpi vengono rilevati nel sangue. La presenza di RNA virale potrebbe significare che la persona sta ancora spargendo il virus infettivo.
Ma nonostante le difficoltà, quando saranno disponibili test anticorpali affidabili potrebbero essere importanti per capire quali gruppi di persone sono state infettate e come fermare l’ulteriore diffusione, dice Collignon. E potrebbero essere usati per diagnosticare le infezioni attive quando i test PCR falliscono, aggiunge Smith.
(L’originale di questo articolo è stato pubblicato su “Nature” il 18 aprile 2020. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati.)
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