Per una moratoria dell’uso clinico dell’editing della linea germinale. Diciotto specialisti di sette paesi, tra cui Eric Lander, Françoise Baylis, Feng Zhang, Emmanuelle Charpentier, Paul Berg e l’italiano Luigi Naldini, hanno lanciato su “Nature” un appello in cui chiedono la definizione di un quadro di governance internazionale sull’uso dell’editing genetico a scopi clinici.
I firmatari sono: Eric S. Lander, Françoise Baylis, Feng Zhang, Emmanuelle Charpentier, Paul Berg, Catherine Bourgain, Bärbel Friedrich, J. Keith Joung, Jinsong Li, David Liu, Luigi Naldini, Jing-Bao Nie, Renzong Qiu, Bettina Schoene-Seifert, Feng Shao, Sharon Terry, Wensheng Wei e Ernst-Ludwig Winnacker
Chiediamo una moratoria globale su tutti gli usi clinici dell’editing delle linee germinali umane – cioè della modifica del DNA ereditario (in spermatozoi, ovuli o embrioni) per creare bambini geneticamente modificati.
Con “moratoria globale” non intendiamo un divieto permanente. Chiediamo piuttosto l’istituzione di un quadro internazionale in cui le nazioni, pur conservando il diritto di prendere le proprie decisioni, si impegnano volontariamente a non approvare alcun ‘uso dell’editing clinico delle linee germinali a meno che non siano soddisfatte determinate condizioni.
Per cominciare, ci dovrebbe essere un periodo prefissato durante il quale non sono consentiti usi clinici di qualsiasi tipo di editing della linea germinale. Oltre a consentire discussioni sulle questioni tecniche, scientifiche, mediche, sociali, etiche e morali che devono essere prese in considerazione prima di autorizzare l’editing della linea germinale, questo periodo di tempo permetterebbe di definire un quadro internazionale.
In seguito, le nazioni potrebbero scegliere di seguire percorsi differenti. Attualmente, circa 30 paesi hanno una legislazione che vieta direttamente o indirettamente tutti gli usi clinici dell’editing della linea germinale, e possono decidere di proseguire la moratoria a tempo indeterminato o di attuare un divieto permanente. Tuttavia, qualunque nazione potrebbe anche scegliere di acconsentire a specifiche richieste di editing della linea germinale, a condizione che prima: comunichi pubblicamente la sua intenzione di prendere in considerazione la richiesta e si impegni, per un determinato periodo, a una consultazione internazionale sulla saggezza di farlo; stabilisca, attraverso una valutazione trasparente, che la richiesta è giustificata; e si accerti che nella nazione vi sia un ampio consenso sociale sull’appropriatezza della richiesta. Le nazioni potrebbero scegliere strade diverse, ma accetterebbero di procedere apertamente e con il dovuto rispetto per le opinioni dell’umanità su una questione che finirà per riguardare l’intera specie.
Per essere chiari, la moratoria che proponiamo non si applica all’editing della linea germinale a scopi di ricerca, a condizione che quegli studi non comportino il trasferimento di un embrione nell’utero di una persona. Inoltre non si applica alla modificazione del genoma in cellule somatiche umane (non riproduttive) per il trattamento di malattie, per le quali i pazienti possono fornire il consenso informato e le modifiche del DNA non sono ereditarie.
I 18 firmatari di questo invito includono scienziati e studiosi di etica che sono cittadini di sette paesi. Molti di noi sono stati coinvolti nel campo della modificazione genetica. avendo sviluppato e applicato la tecnologia, organizzato e parlato ai vertici internazionali, partecipato a comitati consultivi nazionali e studiato le questioni etiche sollevate.
Qui, spieghiamo perché riteniamo che questa moratoria sia ormai giustificata e illustriamo come potrebbe funzionare un quadro internazionale.
La necessità
In occasione del First International Summit on Human Gene Editing nel dicembre 2015, il comitato organizzatore ha prodotto una dichiarazione sugli usi appropriati della tecnologia. Per quanto riguarda la questione della creazione di bambini geneticamente modificati, il comitato ha concluso che “sarebbe irresponsabile procedere con qualsiasi uso clinico… a meno che e fino a quando (i) i problemi di sicurezza ed efficacia siano stati risolti… e (ii) vi sia un ampio consenso sociale sull’adeguatezza dell’applicazione proposta”.
Il significato da cogliere in queste affermazioni era che gli usi clinici dell’editing delle linee germinali non avrebbero ancora dovuto procedere in alcuna parte del mondo. Tuttavia, gli eventi successivi suggeriscono che la dichiarazione non era sufficiente.
In primo luogo, in Cina, il biofisico He Jiankui avrebbe modificato gli embrioni per creare almeno due bambini. In secondo luogo, gli scienziati che a quanto pare erano a conoscenza di questo lavoro non hanno preso misure adeguate per fermarlo. In terzo luogo, c’è stato un crescente interesse per le proposte di miglioramento genetico degli esseri umani. In quarto luogo, alcuni commentatori hanno interpretato le dichiarazioni successive come un indebolimento del requisito di un ampio consenso sociale; queste dichiarazioni includono un rapporto del 2017 delle US National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine e una dichiarazione del 2018 del comitato organizzatore del Second International Summit on Human Genome Editing. Infine, negli anni successivi [al primo Summit] non è stato creato alcun meccanismo per garantire il dialogo internazionale in merito all’opportunità e, in caso affermativo, al momento in cui l’editing clinico delle linee germinali potrebbe essere appropriato.
Per garantire un’adeguata riflessione sulle questioni rilevanti sugli usi clinici dell’editing delle linee germinali si impone quindi una moratoria globale e la definizione di un quadro di riferimento.
Considerazioni tecniche. Affinché l’editing delle linee germinali sia preso in considerazione anche per un’applicazione clinica, la sua sicurezza e la sua efficacia devono essere sufficienti – tenendo conto delle esigenze mediche non soddisfatte, dei rischi e dei potenziali benefici e dell’esistenza di approcci alternativi.
Anche se negli ultimi anni le tecniche sono migliorate, l’editing della linea germinale non è ancora abbastanza sicuro o abbastanza efficace da giustificarne l’uso in clinica. Come è stato evidente al secondo summit, vi è un ampio consenso nella comunità scientifica sul fatto che, per la modificazione clinica della linea germinale, il rischio di non apportare il cambiamento desiderato o di introdurre mutazioni non intenzionali (effetti fuori obiettivo) è ancora inaccettabilmente alto. A questo proposito si sta conducendo un’intensa attività di ricerca.
Considerazioni scientifiche. Non si dovrebbe prendere in considerazione l’applicazione clinica dell’editing della linea germinale a meno che le sue conseguenze biologiche a lungo termine non siano sufficientemente comprese, sia per gli individui che per la specie umana.
Nella vasta gamma di possibili modificazioni genetiche, è utile distinguere tra “correzione genetica” e “miglioramento genetico”.
Per correzione genetica si intende la modificazione di una mutazione rara che ha un’alta probabilità (penetranza) di causare una grave malattia monogenica, con lo scopo di convertire la mutazione nella sequenza di DNA presente nella maggior parte delle persone. Supponendo che questo possa essere fatto senza errori o effetti al di fuori dell’obiettivo, la correzione genetica potrebbe avere un effetto prevedibile e benefico.
Il miglioramento genetico, al contrario, comprende sforzi molto più ampi per “migliorare” gli individui e le specie. Le possibilità vanno dal tentativo di modificare il rischio di una malattia comune, sostituendo particolari varianti genetiche con varianti alternative presenti nella popolazione umana, all’incorporazione di nuove istruzioni nel genoma di una persona per migliorare, per esempio, la memoria o i muscoli, o anche per conferire funzioni biologiche completamente nuove, come la capacità di vedere la luce infrarossa o decomporre alcune tossine.
Comprendere l’effetto di qualsiasi miglioramento genetico proposto richiederà uno studio approfondito, anche della genetica della popolazione umana e della fisiologia molecolare. Anche così, probabilmente rimarrebbe un’incertezza sostanziale.
Modificare il rischio di malattia sostituendo le varianti genetiche con varianti alternative è irto di insidie, perché le varianti che riducono il rischio di alcune malattie spesso aumentano il rischio di altre. Una variante comune nel gene SLC39A8, per esempio, riduce il rischio di sviluppare l’ipertensione e il morbo di Parkinson, ma aumenta il rischio di sviluppare schizofrenia, malattia di Crohn e obesità. Inoltre, la sua influenza su molte altre malattie – e le sue interazioni con altri geni e con l’ambiente – è ancora sconosciuta.
Prevedere gli effetti di istruzioni genetiche completamente nuove sarà molto più difficile, per non parlare di come interagiranno tra loro modificazioni multiple quando coesisteranno nelle generazioni future. Tentare di rimodellare la specie sulla base delle nostre conoscenze attuali sarebbe pura superbia.
Il lavoro di He esemplifica questo punto. Cercando di diminuire il rischio dei bambini di contrarre l’AIDS se esposti all’HIV nel corso della vita, ha tentato di inattivare il gene CCR5, che codifica un recettore che l’HIV usa per entrare nelle cellule. Tuttavia, questo cambiamento non è benigno: è stato segnalato un sostanziale aumento del rischio di complicazioni e morte per altre infezioni virali, tra cui il virus del Nilo occidentale e l’influenza. Potrebbe avere anche altre conseguenze, sia positive che negative. Come soluzione sociale all’AIDS, non è consigliabile interrompere il CCR5 attraverso l’editing clinico della linea germinale. L’editing della linea germinale non aiuterebbe gli individui che oggi hanno l’infezione, e richiederebbe molti decenni di uso diffuso per avere un impatto sull’epidemia. E, se venisse sviluppato un vaccino efficace contro l’HIV, il miglioramento genetico non darebbe alcun beneficio rispetto all’AIDS, ma aumenterebbe comunque il rischio di complicazioni dovute ad altre infezioni.
Considerazioni mediche. L’applicazione clinica dovrebbe essere presa in considerazione solo se esiste una ragione abbastanza convincente. Nelle prime fasi di una nuova tecnologia, il limite dovrebbe essere posto molto in alto.
Alla luce delle considerazioni scientifiche già citate, in questo momento un miglioramento genetico di qualsiasi tipo sarebbe ingiustificabile. La questione della correzione genetica è più complessa.
Alcuni sostengono, soprattutto sulla stampa popolare, che l’editing della linea germinale è urgente e necessario per impedire la nascita di bambini affetti da gravi malattie genetiche. Ma le coppie che sanno di correre il rischio di trasmettere una mutazione che causa una grave malattia hanno già a disposizione modi sicuri per evitare di farlo. Possono usare la fecondazione in vitro (FIVET) in combinazione con test genetici preimpianto (PGT), test prenatali, donatori di sperma, donatori di ovuli, donatori di embrioni o adozione. In particolare, l’uso della FIVET, seguito dallo screening genetico degli embrioni per assicurare che siano trasferiti nell’utero della persona solo quelli non affetti, garantisce che una coppia non avrà figli con la malattia genetica.
Il vero problema è che la maggior parte dei bambini con gravi malattie genetiche nasce da coppie che non sapevano di essere a rischio. L’accesso sistematico allo screening genetico preconcezionale potrebbe permettere alla maggior parte delle coppie a rischio di ricorrere alle opzioni attuali, se lo desiderano. È inoltre necessario un migliore accesso allo screening neonatale, per garantire che i bambini con una malattia genetica possano ricevere immediatamente ogni terapia disponibile.
Qual è dunque il ruolo della correzione genetica? Anche se la FIVET accoppiata al PGT può garantire che le coppie con una grave mutazione che causa la malattia non abbiano un figlio affetto, non sempre nasce un bambino.
Nella maggior parte dei casi, il problema deriva dalle limitazioni della procedura, legate al numero e alla qualità degli ovuli raccolti e alla crescita e all’impianto degli embrioni prodotti. La stessa FIVET non riesce sempre; il trasferimento di un embrione porta a una gravidanza di successo in circa il 30 per cento dei casi nelle donne sotto i 35 anni e in meno del 10 per cento dei casi nelle donne sopra i 40 anni. Il PGT diminuisce il numero di embrioni disponibili per il trasferimento, perché alcuni embrioni vengono esclusi a causa dei risultati dei test genetici, mentre altri non riescono a svilupparsi in vitro fino a uno stadio e una qualità che li renda adatti ai test.
Nella maggior parte dei casi, gli embrioni idonei sono disponibili per il trasferimento dopo il PGT. Tuttavia, quando gli embrioni disponibili sono pochi già in partenza, dopo il test potrebbero non essercene di idonei. Le coppie possono ripetere la procedura, e potrebbero riuscire nei tentativi successivi, ma alcuni potrebbero non ottenere embrioni non affetti.
È stato suggerito che, se l’editing della linea germinale fosse altamente efficiente e sicuro, potrebbe aumentare la percentuale di coppie che raggiungono la gravidanza. Tuttavia, continuare a migliorare l’efficienza dei processi di FIVET e PGT potrebbe essere una soluzione migliore, più sicura, più economica e più ampiamente applicabile.
Al momento, è difficile valutare l’opportunità di usare l’editing della linea germinale per migliorare l’efficienza della FIVET accoppiata al PGT. La misura in cui il PGT diminuisce l’efficienza della FIV in funzione del protocollo FIVET, dell’età della madre, del numero di ovuli raccolti e della proporzione di embrioni colpiti non è stata studiata approfonditamente. (Conosciamo un solo studio che affronta alcune di queste questioni in un unico contesto.) Anche l’efficienza dell’editing della linea germinale non è chiara, soprattutto se si considera la necessità di valutare l’accuratezza dell’editing negli embrioni. Una volta chiarite queste questioni, il caso può essere valutato.
La situazione è diversa per una piccola percentuale di coppie. Queste coppie non potranno mai essere aiutate solo dalla FIVET accoppiata al PGT perché è interessato il 100 per cento dei loro embrioni. In questi casi, un genitore è omozigote per una malattia dominante o entrambi i genitori sono omozigoti per una malattia recessiva. Si tratta di casi estremamente rari, che si verificano solo per una piccola minoranza di malattie genetiche e soprattutto in situazioni in cui l’allele di una malattia è presente con un’alta frequenza in una popolazione.
Queste coppie rare potrebbero costituire il motivo più forte per prendere in considerazione l’editing clinico delle linee germinali, perché la tecnologia sarebbe l’unico modo per concepire bambini non affetti che siano biologicamente legati a entrambi i genitori. Le società dovranno valutare gli interessi legittimi di queste coppie rispetto ad altre questioni in gioco.
Considerazioni sociali, etiche e morali. Indipendentemente da quanto sopra, l’editing clinico della linea germinale non dovrebbe procedere ad alcuna applicazione senza un ampio consenso sociale sull’opportunità di alterare un aspetto fondamentale dell’umanità per un particolare scopo. A meno che un’ampia gamma di voci non sia equamente coinvolta fin dall’inizio, le iniziative mancheranno di legittimità e potrebbero rivelarsi controproducenti.
L’impatto sociale dell’editing clinico della linea germinale potrebbe essere considerevole. Gli individui con differenze genetiche o disabilità possono subire stigmatizzazione e discriminazione. I genitori potrebbero essere sottoposti a una forte pressione da parte di coetanei e del marketing per migliorare i loro figli. I bambini con DNA modificato potrebbero essere psicologicamente danneggiati in vari modi. E’ altamente probabile che molti gruppi, religiosi e non solo, troveranno moralmente preoccupante l’idea di ridisegnare la biologia fondamentale dell’uomo. L’accesso disuguale alla tecnologia potrebbe aumentare le disuguaglianze. Il miglioramento genetico potrebbe anche dividere gli esseri umani in sottospecie.
Inoltre, l’introduzione di modifiche genetiche nelle generazioni future potrebbe avere effetti permanenti e forse dannosi per la specie. Queste mutazioni non possono essere rimosse dal pool genetico a meno che tutti i portatori non accettino di rinunciare ad avere figli o di usare procedure genetiche per garantire che non trasmettano la mutazione ai figli.
Il quadro di riferimento
Le decisioni sull’editing clinico della linea germinale – se autorizzarlo o meno, e i giudizi su particolari applicazioni – si articoleranno nel corso dei decenni. Poiché hanno implicazioni per l’intera specie, le decisioni devono tenere conto di interessi e prospettive diversi.
In questa fase, nessun risultato dovrebbe essere precluso. Il mondo potrebbe concludere che l’uso clinico dell’editing clinico della linea germinale sia un confine che non dovrebbe essere superato per alcuno scopo. In alternativa, alcune società potrebbero sostenere la correzione genetica per le coppie che non hanno altro modo di avere figli biologicamente affini, stabilendo però una linea di demarcazione rispetto a tutte le forme di miglioramento genetico. Oppure, un giorno le società potrebbero avallare un uso limitato o diffuso del miglioramento genetico.
Queste decisioni non devono essere prese da singoli attori: non da scienziati, medici, ospedali o aziende, né dalla comunità scientifica o medica nel suo complesso. In effetti, alcuni commentatori hanno espresso preoccupazione per il fatto che i processi di valutazione sono controllati troppo fortemente da scienziati e medici.
Come potrebbe essere un quadro di riferimento internazionale?
Non pensiamo che un approccio puramente normativo sia sufficiente, perché non è in grado di affrontare molte delle questioni fondamentali. Le agenzie di regolamentazione hanno mandati ristretti: in genere sono incaricate di valutare la sicurezza e l’efficacia di un nuovo trattamento, non se sia saggio usarlo.
Inoltre, non siamo favorevoli a un trattato internazionale che vieti tutti gli usi clinici dell’editing clinico della linea germinale, fatto salvo un meccanismo per revocare il divieto per applicazioni specifiche. I divieti internazionali sono stati utili per alcune tecnologie, tra cui le armi nucleari, chimiche e biologiche. Ma l’approccio è troppo rigido per l’editing clinico della linea germinale. Di fatto, un tentativo dell’UNESCO di stabilire una convenzione giuridicamente vincolante per vietare la clonazione umana è naufragato. Ciò in parte a causa della difficoltà di raggiungere un accordo sulla contrapposizione fra regole per la clonazione riproduttiva destinata alla creazione di un bambino, e quelle per la clonazione terapeutica per creare tessuti biologicamente compatibili utili a curare una persona esistente.
Pensiamo invece che ogni nazione dovrebbe impegnarsi volontariamente a non consentire alcuna applicazione dell’editing clinico delle linee germinali a meno che non siano soddisfatti determinati requisiti. Come esempio, delineiamo un possibile approccio.
Gli impegni
I governi dichiareranno pubblicamente che non permetteranno l’uso clinico dell’editing clinico delle linee germinali umane per un periodo iniziale di durata fissa. Cinque anni potrebbero essere una durata adeguata.
In seguito, una nazione potrebbe scegliere di consentire una particolare applicazione, ma solo dopo aver fatto quanto segue. In primo luogo, prevedere un periodo di preavviso pubblico (forse due anni) della sua intenzione di prendere in considerazione l’autorizzazione della domanda, e impegnarsi in una robusta discussione internazionale sui pro e contro di farlo. In secondo luogo, determinare, attraverso un’attenta e trasparente valutazione sia delle considerazioni tecniche, scientifiche e mediche, sia delle questioni sociali, etiche e morali, che, a suo giudizio, la domanda è giustificata. In terzo luogo, determinare se esiste un ampio consenso sociale nella nazione sull’opportunità di procedere con l’editing clinico delle linee germinali e sull’adeguatezza della richiesta avanzata.
Siamo particolarmente consci della sfida di valutare un ampio consenso sociale. Per essere chiari, il concetto non significa unanimità né maggioranza semplice. Il consenso sociale sul l’editing clinico delle linee germinali è una cosa che deve essere giudicata dalle autorità nazionali, così come i governi esprimono giudizi politici sulle opinioni dei loro cittadini su altre complesse questioni sociali. Un approccio di cui potrebbe essere utile tenere conto è quello del proposto Global Genome Editing Observatory (si veda qui e qui), una rete di organizzazioni e individui per tracciare gli sviluppi e facilitare le discussioni pubbliche, sia all’interno delle nazioni che tra le culture.
Dovrebbe essere istituito un organismo di coordinamento a sostegno del quadro di riferimento. Questo gruppo potrebbe indire sia le discussioni sugli argomenti pertinenti sia consultazioni specifiche quando una nazione annuncia pubblicamente che sta valutando l’opportunità di autorizzare una particolare applicazione. L’organismo di coordinamento potrebbe essere organizzato nell’ambito dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) o istituito come nuova entità grazie all’attività di collaborazione di un gruppo di nazioni diverse.
L’organismo di coordinamento dovrebbe istituire un panel internazionale per fornire alle nazioni informazioni chiare, esaurienti e obiettive sulle questioni rilevanti, pubblicando regolarmente (forse ogni due anni) dei rapporti. Gruppi di esperti di questo tipo sono istituiti abitualmente dalle convenzioni internazionali per fornire valutazioni su questioni scientifiche e sociali complesse, come quelle relative ai materiali fissili, alle foreste, ai disastri naturali, alla biodiversità e ai cambiamenti climatici. Saremmo favorevoli all’istituzione di due distinti sottogruppi – uno composto principalmente da specialisti in questioni biomediche, per le considerazioni tecniche, scientifiche e mediche, e l’altro composto principalmente da quanti si concentrano su questioni sociali, etiche e morali.
Vari aspetti del quadro di riferimento dovrebbero essere completati da gruppi di livello internazionale. Sia l’OMS che diverse accademie nazionali hanno annunciato l’intenzione di convocare comitati internazionali per l’edizione di germline cliniche; questi gruppi potrebbero scegliere di assumere questo compito. Ma è essenziale includere rappresentanti delle prospettive esterne alla scienza e alla medicina – incluse le persone con disabilità, i pazienti e le loro famiglie, le comunità economicamente svantaggiate, i gruppi storicamente emarginati, i gruppi religiosi e la società civile in generale.
La logica
Alcuni potrebbero criticare il quadro qui delineato perché l’impegno è volontario, e non sancito da un trattato formale. Tuttavia, riteniamo che questo approccio sarebbe efficace perché incoraggerebbe le nazioni a impegnarsi per la trasparenza, per l’impegno pubblico, per la consultazione internazionale e per la vigilanza all’interno dei propri confini. Offrirebbe inoltre ad altre nazioni l’opportunità di dissuadere un paese dal procedere con usi mal concepiti. E offrirebbe un meccanismo per segnalare le nazioni che si rifiutano di impegnarsi o non si mostrano all’altezza di questi obblighi autoimposti.
Il modello di governance che presentiamo lascerebbe intenzionalmente alle nazioni lo spazio per adottare approcci diversi e giungere a conclusioni diverse, sulla base della loro storia, cultura, valori e sistemi politici. Tuttavia, rimarrebbe il principio comune dell’accordo fra tutte le nazioni a procedere cautamente e con il dovuto rispetto per le opinioni dell’umanità.
Oltre a chiedere queste azioni da parte delle nazioni, chiediamo agli attori rilevanti – tra cui cliniche per la fertilità, ospedali, istituti di medicina e di ricerca biomedica e associazioni professionali, così come singoli ricercatori e medici che lavorano nel campo – di promettere pubblicamente che non avvieranno l’editing clinico della linea germinale senza preavviso, in piena trasparenza e con l’approvazione della nazione secondo tutte le leggi e i regolamenti pertinenti, e che riferiranno ogni tentativo non autorizzato di cui vengano a conoscenza.
Siamo consapevoli che una moratoria non è priva di costi. Anche se ogni nazione potrebbe decidere di procedere con una particolare applicazione, l’obbligo di spiegare al mondo perché ritiene che la sua decisione sia appropriata richiederà tempo e fatica.
Certamente, il quadro che stiamo invocando porrà notevoli ostacoli alla rapida attuazione dei piani più avventurosi di reingegnerizzazione della specie umana. Ma i rischi dell’alternativa – che includono danneggiare i pazienti ed erodere la fiducia dell’opinione pubblica – sono ben peggiori.
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