L’importante funzione dei mitocondri nella neurogenesi

Alla scoperta del potere nascosto dei mitocondri. E’ noto da tempo che i mitocondri sono la principale fonte di energia delle cellule. Ma dividendosi e combinandosi, questi organelli cellulari possono anche rilasciare segnali chimici che regolano le attività cellulari, compresa la generazione di nuovi neuroni.

Tra tutti gli organelli che si trovano all’interno delle cellule eucariotiche, i più conosciuti probabilmente sono i nuclei che proteggono il DNA, ma i mitocondri non sono da meno. E’ noto che sono strutture a forma di fagiolo che galleggiano nel citoplasma, e sono quasi invariabilmente indicati come le “centrali elettriche” della cellula perché generano adenosina trifosfato (ATP), il combustibile della maggior parte dei processi metabolici.

Per più di un secolo, i biologi hanno creduto che la produzione di energia fosse il loro unico ruolo. Ma quella semplice immagine dei mitocondri si sta rivelando incredibilmente incompleta.

I mitocondri possono apparire statici e uniformi nei libri di testo, ma, come i ricercatori hanno capito presto, in realtà questi organelli cambiano costantemente forma attraverso cicli di fusione (in cui si combinano e si allungano) e fissione (in cui si dividono e si restringono). Formano reti tubolari altamente dinamiche e di breve durata che si infiltrano in tutta la cellula.

Di recente, è diventato chiaro che i mitocondri hanno anche funzioni di segnalazione e di regolazione che sono solo indirettamente collegate al loro compito di fornitori di energia. Negli ultimi anni, la ricerca ha rivelato che uno dei loro ruoli chiave è quello di controllare lo sviluppo e il ruolo finale delle cellule staminali.

Scienziati dell’Università di Ottawa, in Canada, hanno dimostrato ora che le trasformazioni morfologiche dei mitocondri influenzano fortemente la neurogenesi, lo sviluppo dei neuroni. Nel fare questa scoperta, gli scienziati hanno messo in relazione le transizioni di forma dell’organello e il modo in cui svolge le sue funzioni di segnalazione.

Segnali mitocondriali
I primi indizi che i mitocondri hanno un repertorio di funzioni più ampio sono emersi a metà degli anni novanta. In uno studio pionieristico, ricercatori dell’Emory University e dell’Università del Minnesota stavano studiando l’apoptosi, il processo di morte cellulare programmata che elimina le cellule dai tessuti come parte normale della crescita e dello sviluppo, e hanno scoperto che per questo processo è cruciale il citocromo c, una proteina essenziale per la produzione di ATP. Il loro lavoro ha anche indicato che, almeno in linea di principio, i mitocondri potrebbero essere in grado di innescare la morte cellulare rilasciando il citocromo c che si trova nel citoplasma circostante.

Secondo Navdeep Chandel, professore di biochimica e biologia molecolare alla Northwestern University, questo è stato un momento di svolta per la biologia mitocondriale, perché ha suggerito che gli organelli potevano produrre segnali per controllare altri processi cellulari.

Lo studio ha spinto Chandel, poi all’Università di Chicago, e i suoi colleghi, a esaminare se i mitocondri potessero rilasciare anche altri segnali. Queste indagini hanno portato un paio d’anni dopo a una scoperta sulle specie reattive dell’ossigeno (ROS, reactive oxygen species), molecole instabili contenenti ossigeno, come perossidi, ossigeno singoletto e radicali idrossilici, che i mitocondri rilasciano mentre producono ATP. Hanno osservato che, in condizioni di carenza di ossigeno, i mitocondri producevano livelli più elevati di ROS, e le molecole in eccesso uscivano nel citoplasma, dove avrebbero facilitato l’espressione delle proteine che aiutano le cellule a sopravvivere.

Da allora, Chandel e altri hanno dimostrato che la segnalazione dovuta alle ROS mitocondriali è importante in vari processi. Un ruolo cruciale che è emerso è stato quello di promuovere la differenziazione di vari tipi di cellule staminali, comprese quelle delle cellule del sangue e delle cellule grasse – e, più recentemente, dei neuroni.

I motori del destino delle cellule staminali
Il mezzo principale delle cellule staminali per produrre energia è la glicolisi, un processo che genera ATP nel citoplasma, e non la fosforilazione ossidativa, il metodo preferito dalla maggior parte delle cellule mature e specializzate, che dipende dai mitocondri. Perché ci sia questa differenza non è noto: può avere qualcosa a che fare con la velocità o con i sottoprodotti di ciascun processo. Ma qualunque sia la ragione, per molto tempo quella differenza ha nascosto il ruolo dei mitocondri nelle cellule staminali, dice Mireille Khacho, biologa cellulare all’Università di Ottawa.

Le cellule staminali possono perpetuamente “autorinnovarsi” o creare sostituti più giovani di se stesse. Ma se invece si differenziano in specifici lignaggi, spostano la loro fonte primaria di combustibile dalla glicolisi alla fosforilazione ossidativa. Poiché quest’ultimo processo genera più ATP, inizialmente gli scienziati credevano che la trasformazione cellulare dovesse avere un elevato fabbisogno energetico che rendeva necessaria la transizione da una forma

Questa idea ha cominciato a cambiare all’inizio degli anni cinquanta, quando i risultati di un piccolo numero di lavori hanno suggerito che la modalità del metabolismo può influenzare direttamente le decisioni sul destino delle cellule.

In un articolo chiave del 2011, i ricercatori hanno studiato come riprogrammare le cellule adulte per trasformarle in cellule staminali pluripotenti indotte che, come le cellule staminali embrionali, possono proliferare e maturare in quasi tutti i tipi di cellule. Hanno così notato che, perché questa trasformazione avvenisse, le cellule dovevano passare dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi. Inoltre, hanno osservato che l’espressione delle proteine coinvolte nella produzione di energia mitocondriale diminuiva prima dell’aumento dell’espressione delle proteine coinvolte nella pluripotenza, suggerendo che il cambiamento metabolico fosse l’innesco della trasformazione delle cellule.

Fino a quella rivelazione, la maggior parte dei biologi che studiano le cellule staminali si era concentrata sulle modificazioni genetiche ed epigenetiche che controllano le transizioni di identità cellulare, dice Clifford Folmes, della Mayo Clinic di Phoenix, in Arizona, che è stato uno dei coautori di quello studio. Ma quell’articolo e altri dello stesso tenore hanno dimostrato che in realtà i fattori chiave del processo possono essere i cambiamenti nella funzione mitocondriale.

Individuare un ruolo nella neurogenesi
La scoperta che i mitocondri potrebbero controllare la riprogrammazione delle cellule ha spinto Khacho e Ruth Slack, la sua consulente post-dottorato all’Università di Ottawa, a studiare ulteriormente il ruolo degli organelli nelle cellule staminali neuronali.

Ampie prove avevano già indicato che i mitocondri sono importanti per la funzione cerebrale: Non solo i problemi di sviluppo neurologico sono conseguenze comuni di molti disturbi mitocondriali, ma diversi studi, sia nell’uomo che negli animali, hanno collegato i difetti nella fusione e nella fissione mitocondriale con disturbi dello sviluppo neurologico, come l’autismo, e con malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Nel 2016, Slack, Khacho e i loro colleghi hanno riferito le prime prove che il cambiamento di forma mitocondriale è un regolatore chiave del destino delle cellule staminali neurali, la decisione di auto-rinnovarsi o differenziarsi. Eliminando nei topi i geni che codificano le proteine chiave per i macchinari di fusione e di fissione, hanno scoperto che una carenza di proteine di fusione riduce la capacità delle cellule staminali neurali di ricostituirsi e incoraggia le cellule a diventare neuroni. Una perdita di proteine di fissione, d’altra parte, stimola le cellule staminali ad autorinnovarsi.

Il loro lavoro ha dimostrato che i cambiamenti nella forma e nell’architettura dei mitocondri sono tra i primi segnali – fra quelli più “a monte” del processo – che concorrono a determinare la direzione in cui andranno le staminali neurali.

Alla luce del legame – stabilito in precedenza – tra le alterazioni della macchina di fissione e fusione e disturbi neurodegenerativi, il team ha anche studiato se l’alterazione della dinamica mitocondriale fosse in grado di alterare la produzione di nuovi neuroni. Quando hanno eliminato le proteine di fusione nel cervello di topi adulti, hanno scoperto che questa alterazione del processo di cambiamento di forma riduceva il numero di nuovi neuroni prodotti nel cervello degli animali, causando disturbi della memoria e dell’apprendimento.

E’ noto che i difetti genetici possono alterare la fissione mitocondriale e la fusione negli esseri umani, ma l’idea che possano influenzare in modo particolare le cellule staminali non era stata ancora esplorata, ha detto Slack. “Quello su cui stiamo lavorando ora sta cercando di trovare nuovi modi, con mezzi dietetici o farmacologici, per migliorare la funzione mitocondriale nelle cellule staminali in modo da poter mantenere ottimali l’apprendimento e la memoria per tutto il tempo che possiamo”.

Alessandro Prigione, esperto di cellule staminali al Max Delbrück Center for Molecular Medicine, in Germania, riconosce che diversi studi – compreso il suo – indicano l’importanza dei mitocondri nel destino delle cellule neuronali. Tuttavia, aggiunge, è troppo presto per dire esattamente in che modo la forma mitocondriale controlla la neurogenesi. “Penso che c’entrino la fissione e la fusione”, ha detto, ma la morfologia mitocondriale è solo “un tassello del puzzle”.

Prigione consiglia anche cautela nel trarre conclusioni sugli esseri umani sulla base dei risultati di studi sulla neurogenesi nei roditori. Questa è una considerazione particolarmente importante negli studi condotti su animali maturi, dice, perché la questione se il cervello umano adulto generi nuovi neuroni è ancora oggetto di dibattito.

Anche altri gruppi di ricerca hanno scoperto che il cambiamento della forma dei mitocondri controlla il destino delle staminali, ma sembrano esserci notevoli differenze tra le diverse varietà di cellule staminali e le condizioni sperimentali.

Gli studi sulla maggior parte dei tipi di staminali mostrano che i mitocondri sono radi e frammentati, ma che si allungano progressivamente a mano a mano che le cellule si differenziano. Gli esperimenti di Prigione, per esempio, hanno scoperto che questo è il caso delle cellule neuronali umane in coltura. Ma Slack e Khacho hanno visto il contrario nelle cellule staminali neurali dei roditori: nel loro lavoro, all’inizio i mitocondri nelle cellule staminali sono allungati, per poi frammentarsi nelle cellule progenitrici (che sono maggiormente coinvolte nel destino cellulare specifico) prima di diventare nuovamente allungati quando si differenziano in neuroni.

Il vero significato del lavoro di Slack e Khacho sulle cellule staminali neurali potrebbe essere che il ruolo dei mitocondri nella neurogenesi si riferisce a qualcosa di più dinamico della sola forma.

Secondo Khacho, è probabile che ciò che conta non sia la forma degli organuli in una cellula in un dato momento, ma piuttosto la loro capacità di trasformarsi attraverso la fissione e la fusione. La fissione e la fusione avvengono in continuazione, e finora, gli scienziati hanno guardato solo le istantanee di questo processo. “Forse è la plasticità, la capacità di cambiare a essere importante”, ha detto Khacho.

Secondo David Chan, che al California Institute of Technology dirige un laboratorio che studia le cellule staminali, le dinamiche mitocondriali sono chiaramente importanti per la funzione delle staminali in generale, ma le dinamiche sono particolarmente complicate nelle cellule staminali neurali. “Al momento azzarderei una risposta semplice: forse le cellule neuronali sono solo diverse”, ha detto.

Da centrali elettriche a centri di segnalazione
Il modo esatto in cui il cambiamento della forma mitocondriale può controllare le decisioni sul destino delle cellule è una questione aperta.

I risultati di Slack, Khacho e dei loro colleghi suggeriscono che i cambiamenti nella struttura mitocondriale potrebbero modificare la quantità di ROS nelle cellule. Hanno dimostrato che la fissione e la fusione possono controllare i livelli di ROS, che a loro volta possono regolare le decisioni delle cellule staminali di proliferare o differenziarsi.

“Quello che hanno trovato è qualcosa di interessante”, ha detto Chandel. “Nei neuroni si ha lo stesso tipo di segnalazione ROS di cui parliamo da 20 anni, e la dinamica mitocondriale può controllarlo”.

Ma le ROS sono probabilmente solo una parte della risposta. I mitocondri possono comunicare con la cellula in molti modi, per esempio attraverso la generazione di altri metaboliti, il rilascio e l’assorbimento di calcio e cambiamenti nel potenziale della membrana. “Qualsiasi molecola di segnalazione che deriva da cambiamenti metabolici – e si tratta davvero di molte molecole – potrebbe essere importante”, ha detto Slack.

Inoltre, è improbabile che gli stessi segnali mitocondriali controllino il destino di tipi diversi di cellule staminali. “Sappiamo che [i mitocondri] partecipano a diversi processi di differenziazione”, ha detto Luca Scorrano, biochimico all’Università di Padova. Ma “non appena esaminiamo la specificità del contributo mitocondriale… vediamo che le cascate di segnalazione regolate da dinamiche mitocondriali non sono necessariamente le stesse”.

Sia Slack che Khacho sono alla ricerca di altri metaboliti mitocondriali che potrebbero essere coinvolti nel destino delle cellule staminali. Khacho, che ora dirige un proprio laboratorio all’Università di Ottawa, è passato dalle cellule staminali neurali a quelle muscolari, e spera di identificare somiglianze nella dinamica mitocondriale e nella segnalazione ROS in un altro tipo di cellule “Mi sono chiesto: c’è un’altra popolazione di cellule staminali che usa i mitocondri allo stesso modo?”. “Spero poi di andare oltre, per cercare di identificare i meccanismi che regolano come avviene tutto ciò.”

“Penso che sia un’area su cui si concentrerà molto più interesse”, ha detto Slack. “Il fatto che i mitocondri possano segnalare al nucleo e alterare il destino della cellula, mi pare davvero importante”. E poiché molte delle molecole di segnalazione sembrano essere dei metaboliti, gli scienziati dovrebbero essere in grado di manipolarli facilmente in un modo utile ad alterare il destino delle cellule o a rivitalizzare le popolazioni di cellule staminali esaurite. “Ecco perché siamo eccitati”.

Gli organelli che producono energia chiamati mitocondri non hanno una forma fissa. Si allungano, si restringono, si fondono e si dividono per tutta la vita di una cellula. Recenti ricerche hanno mostrato che questa continua attività ha un ruolo di regolazione nei confronti di altre attività cellulari.

(L’originale di questo articolo è stato pubblicato il 18 marzo 2019 da QuantaMagazine.org, una pubblicazione editoriale indipendente online promossa dalla Fondazione Simons per migliorare la comprensione pubblica della scienza. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati)