Virus geneticamente modificati eliminano batteri antibiotico resistenti

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Virus geneticamente modificati eliminano batteri antibiotico resistenti
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La soluzione contro i superbatteri? La prima paziente curata con virus batteriofagi geneticamente modificati. Un’adolescente inglese è guarita da un’infezione terminale a base di batteri resistenti agli antibiotici grazie a infusioni di un cocktail di virus ingegnerizzati per uccidere i patogeni nemici. Un caso singolo, ma che apre grandi speranze terapeutiche.

Isabelle Holdaway, una teenager britannica oggi 17enne, è guarita da un’infezione non curabile con antibiotici e ormai all’ultimo stadio grazie a un trattamento sperimentale a base di virus batteriofagi geneticamente modificati: è il primo caso al mondo di utilizzo terapeutico di virus che utilizzano i batteri per il proprio ciclo riproduttivo, potenziati dall’uomo con l’editing genetico.

I virus batteriofagi (o fagi) funzionano come siringhe in miniatura: una volta atterrati su un batterio, vi iniettano il proprio materiale genetico per iniziare la replicazione.|Shutterstock
I virus batteriofagi (o fagi) funzionano come siringhe in miniatura: una volta atterrati su un batterio, vi iniettano il proprio materiale genetico per iniziare la replicazione.|Shutterstock

Complicanze post-operatorie. La ragazza affetta da fibrosi cistica ha rischiato di morire dopo che un doppio trapianto di polmoni necessario per la quasi totale compromissione dei suoi organi respiratori aveva favorito la diffusione, nel suo organismo, di un’infezione resistente agli antibiotici, a base di batteri Mycobacterium abscessus.

Una settimana dopo il trapianto, nel settembre 2017, il superbatterio dello stesso genere dei batteri della tubercolosi cominciò a infettare le ferite, diffondendosi al fegato e formando noduli rigonfi sulla pelle della ragazza. Dopo nove mesi di tentativi di cure al Great Ormond Street Hospital di Londra, Isabelle fu rimandata a casa per le cure palliative.

L’ultima carta (vincente). L’idea di tentare la strada dei fagi contro i superbatteri si deve alla madre di Isabelle, Jo, imbattutasi in un articolo che parlava di “virus contro batteri” mentre era alla disperata ricerca di strade alternative. Su suo suggerimento Helen Spencer, la pediatra della ragazza, ha contattato i più esperti conoscitori di questi virus, che hanno messo a punto un cocktail di fagi pensato apposta per curare questo tipo di infezione, in parte ingegnerizzati per agire più rapidamente e in modo più efficace.

Dopo alcuni mesi di infusioni, le ferite di Isabelle sono guarite quasi completamente e la ragazza conduce una vita normale: oltretutto le cure non hanno avuto effetti collaterali, come racconta la ricerca pubblicata su Nature Medicine.

A volte ritornano. Il M. abscessus e altri batteri colonizzano gli spessi strati di muco che si accumulano nelle vie respiratorie dei pazienti con fibrosi cistica come Isabelle. I virus batteriofagi o fagi operano attaccando e distruggendo le singole cellule batteriche, e le loro potenzialità terapeutiche sono note da un secolo. Ma sono a lungo rimasti in secondo piano grazie all’avvento degli antibiotici. Ora che il mondo è alle prese con l’antibiotico-resistenza, sono sbucati dal cassetto, in forme potenziate grazie all’editing genetico.

Helen Spencer, Graham Hatfull insieme a Isabelle Holdaway e la madre Jo. | Helen Spencer via Science Magazine
Helen Spencer, Graham Hatfull insieme a Isabelle Holdaway e la madre Jo. | Helen Spencer via Science Magazine

Selezione e ritocco. I fagi agiscono infatti in modo molto mirato, e trovare quelli in grado di neutralizzare uno specifico ceppo di superbatterio è un’impresa ardua. Per mettere a punto il cocktail che ha salvato Isabelle, ci sono voluti tre mesi e l’esperienza di Graham Hatfull, uno scienziato dell’Università di Pittsburgh in Pennsylvania, tra i massimi esperti di virus batteriofagi. Hatfull ha cercato quelli adatti consultando una collezione di oltre 15 mila fagi, tra le più vaste al mondo, impiegata da centinaia di studenti a scopo didattico e di ricerca.

Ne ha trovati tre, che ha scelto di mischiare in un cocktail per ridurre le probabilità che l’infezione sviluppasse resistenza. Due di essi erano però fagi temperati, dotati di geni che limitano la loro azione letale. Per trasformarli in veri “killer batterici”, Hatfull ha rimosso i geni repressivi con una tecnica di gene editing.

Un'aggregazione di superbatteri resistenti agli antibiotici: in futuro i trattamenti personalizzati contro le infezioni letali saranno potenziati da ricerche automatiche in enormi database virtuali, pensati per la medicina di precisione. | Shutterstock
Un’aggregazione di superbatteri resistenti agli antibiotici: in futuro i trattamenti personalizzati contro le infezioni letali saranno potenziati da ricerche automatiche in enormi database virtuali, pensati per la medicina di precisione. | Shutterstock

La cura. Nel giugno 2018, Isabelle ha ricevuto la prima infusione. Dopo 72 ore, le ferite hanno iniziato a guarire. Dopo sei settimane di trattamento intravenoso ogni 12 ore, i segni di infezione al fegato erano svaniti. Da allora è stata una graduale ma continua ripresa: la ragazza è ancora in cura per un ultimo nodulo batterico, ma ha ripreso ad andare a scuola, ha riacquistato peso, iniziato un lavoro part-time e gli studi per la patente. Gli scienziati pensano che riuscirà a debellare completamente l’infezione.

Speranze e riserve. Gli autori dello studio sottolineano che il trattamento che ha funzionato per Isabelle potrebbe essere inefficace per batteri di ceppi diversi o su altre persone, ma lo studio ha suscitato speranze di trattamenti di questo tipo contro altri Mycobacteria, presi di mira anche da altri batteriofagi della collezione di Hatfull.

I virus batteriofagi potrebbero servire nel trattamento di forme di tubercolosi resistenti agli antibiotici, sebbene altri test di fagi in modelli di topi affetti da tubercolosi non abbiano dato i risultati sperati. Il batterio della TBC vive infatti all’interno delle cellule, dove si sospetta che i fagi non possano entrare, mentre il M. abscessus vive per lo più all’esterno delle cellule.

Una lunga strada. Inoltre quello di Isabelle Holdaway è un singolo successo terapeutico: un’altra ragazza dello stesso ospedale e con la stessa infezione è morta prima di poter ricevere la cura, e per verificare l’efficacia del trattamento serviranno studi su un più alto numero di pazienti. Al momento esistono almeno tre sperimentazioni cliniche in corso che prevedono l’utilizzo di batteriofagi nel trattamento di diverse infezioni batteriche antibiotico-resistenti.

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