L’editing del genoma può migliorare le prestazioni intellettive?

I rischi dell’editing sul genoma delle gemelle cinesi. La modifica del genoma delle due gemelle cinesi annunciata di recente aveva come obiettivo la produzione di una mutazione sul gene CCR5 che rende gli individui più resistenti al virus HIV. Ma ora molti scienziati s’interrogano sui rischi futuri per la salute delle bambine su altri fronti. E criticano anche le procedure di consenso informato che presentano molte lacune dal punto di vista etico.

Lo straordinario annuncio dello scienziato cinese He Jiankui, due settimane fa, di aver contribuito alla nascita dei primi bambini – due gemelle – con genomi modificati ha scioccato il mondo. Rimangono molte questioni aperte sugli esperimenti, ma tra le preoccupazioni principali dei ricercatori ci sono i potenziali effetti delle alterazioni genetiche sulla salute delle bambine.

Jiankui, ricercatore nel campo dell’editing genomico alla Southern University of Science and Technology of China a Shenzhen, afferma in diversi video su YouTube di aver impiantato in una donna embrioni modificati per disattivare un gene che permette all’HIV di infettare le cellule. Ha preso di mira questo gene, noto come CCR5, perché è ben studiato, e perché la sua mutazione offre protezione contro l’infezione da HIV, che in Cina ancora porta uno stigma sociale significativo.

Il gene CCR5 è stato oggetto di ricerche sin dalla metà degli anni novanta e riveste ruoli oltre l’HIV che gli scienziati stanno appena iniziando a capire. La perdita della funzione di CCR5 aumenta il rischio di reazioni gravi o fatali ad alcune malattie infettive, per esempio, e ha anche dimostrato di migliorare l’apprendimento nei topi.

Il gene bersaglio
La proteina CCR5 è espressa sulla superficie di alcune cellule immunitarie e l’HIV ne trae vantaggio per introdursi nelle cellule. Nel 1996, gli scienziati hanno identificato una mutazione, nota come CCR5-Δ32, che rende i portatori altamente resistenti all’HIV.

Il mese scorso, nel corso di una riunione di ricercatori di genomica a Hong Kong, He ha dichiarato che questa era la mutazione, presente naturalmente in circa il dieci per cento degli europei, che intendeva produrre nelle gemelle. Gli scienziati che hanno analizzato le diapositive della presentazione invece affermano che sembra aver prodotto tre diverse mutazioni nelle bambine. Si prevede che queste mutazioni abbiano disattivato il gene, dice Kiran Musunuru, genetista dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia. Le diapositive della presentazione di He suggeriscono che entrambe le copie del gene sono state disabilitate in una delle gemelle. L’altra gemella sembra avere almeno una copia funzionante.

Anche se la mutazione CCR5-Δ32 disattiva il gene e rende le portatrici resistenti al ceppo dominante dell’HIV, negli ultimi due decenni decine di studi hanno dimostrato che CCR5 aiuta anche a proteggere polmoni, fegato e cervello durante alcune altre gravi infezioni e malattie croniche.

Ha un ruolo protettivo ben dimostrato nei confronti del virus West Nile, che è trasmesso dalle zanzare ed è comune in Europa, Africa e nelle Americhe. I sintomi non si manifestano nella maggior parte delle persone infettate, ma solo nel 20 per cento circa, con alcune complicazioni potenzialmente letali che si sviluppano nel tempo, come meningite o encefalite. Philip Murphy, immunologo del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, nel Maryland, ha effettuato esperimenti che dimostrano che le persone senza un gene CCR5 funzionante hanno una probabilità quattro volte maggiore rispetto a quelle con il gene di sviluppare queste gravi condizioni. “Il deficit di CCR5 non è benigno”, afferma.

Murphy dice che la gemella con una copia del gene dovrebbe essere protetta da questi gravi effetti se contraesse il virus, ma l’altra gemella probabilmente avrebbe un rischio maggiore di complicanze se infettata.

Protezione dai virus
Il virus West Nile si trova raramente in Cina. Ma la proteina CCR5 interagisce anche con le proteine chiamate beta-chemochine che aiutano il corpo a predisporre una risposta immunitaria contro un gruppo di virus chiamati flavivirus. Questi includono virus trasmessi da zecche e virus che causano dengue e febbre gialla, così come il virus West Nile, dice Marcus Kaul, immunologo dell’Università della California a Riverside.

Gli studi hanno rilevato che le persone con CCR5-Δ32 hanno maggiori probabilità di contrarre l’encefalite grave da malattie trasmesse da zecche e di avere una reazione grave al vaccino per la febbre gialla. “L’assenza di CCR5 può avere gravi svantaggi”, afferma Kaul.

Anche l’influenza potrebbe rappresentare un rischio maggiore per le gemelle. Il lavoro sui topi ha dimostrato che la proteina CCR5 aiuta a reclutare le cellule immunitarie cruciali per combattere il virus nei polmoni. Senza il gene, questo sistema di difesa fallisce. Uno studio in Spagna ha rilevato che le persone con la delezione CCR5-Δ32 hanno una probabilità quattro volte superiore alla media di morire per influenza. E la Cina è un hot–spot per le epidemie d’influenza.

Gli scienziati hanno anche scoperto che, tra le persone con sclerosi multipla, quelle con delezione CCR5-Δ32 hanno il doppio delle probabilità di morire precocemente rispetto a quelle senza la mutazione. Quale ruolo potrebbe avere CCR5 in altre condizioni croniche, come epatite C e diabete, non è chiaro: gli studi non sono concordi nel dimostrare se aiuta, danneggia o non fa differenza rispetto a queste condizioni.

Ma, sulla base delle informazioni contenute nel modulo di consenso informato, nessuno di questi effetti sembra essere stato comunicato ai genitori delle ragazze né ad altre coppie che hanno partecipato agli esperimenti di He. La sua procedura di consenso informato “era un disastro”, afferma Megan Allyse, esperta di bioetica della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota.

He non ha risposto alle molteplici richieste di commento da parte di “Nature”.

Miglioramenti del cervello?
Alcuni studi hanno dimostrato che il gene CCR5 difettoso può avere un effetto positivo, almeno nei topi. I roditori senza il gene hanno imparato a orientarsi nei labirinti e a ricordare stimoli dolorosi più velocemente dei roditori con il gene. Complessivamente, la delezione del gene ha migliorato la capacità cognitiva degli animali del 30-60 per cento, afferma Kevin Fox, neuroscienziato dell’Università di Cardiff, nel Regno Unito, e coautore dello studio. “L’effetto era notevole ed evidente”, dice.

Fox si chiede se le gemelle impareranno più velocemente di quanto avrebbero fatto senza la mutazione, mentre altri scienziati dubitano che la delezione del gene avrà un effetto significativo sull’apprendimento delle bambine. Centinaia e forse migliaia di geni contribuiscono all’intelligenza umana, afferma Kevin Mitchell, genetista del Trinity College di Dublino, in Irlanda. E l’effetto osservato nei topi potrebbe non tradursi negli esseri umani. La mutazione potrebbe anche avere un effetto negativo sulla cognizione, dice Mitchell: per esempio, se accelera la formazione della memoria, ma rende difficile filtrare i ricordi non importanti. “Anche se questa mutazione avesse un effetto cognitivo negli esseri umani così come nei topi, il che non è detto, non significa che sarebbe una buona cosa”, dice Mitchell.

Silva Alcino, neuroscienziata dell’Università della California di Los Angeles e coautrice di Fox, concorda sul fatto che qualsiasi effetto sarà probabilmente imprevedibile. “Nelle neuroscienze la delezione di questo recettore conferisce alcuni vantaggi e molto probabilmente porta anche a deficit in alcune forme di funzione cognitiva”, dice.

Murphy pensa che nonostante il numero sempre più grande di studi sulla mutazione, sia difficile trarre conclusioni sui suoi effetti complessivi. Solo un piccolo numero di persone ha la mutazione, il che rende difficile reclutare un gran numero di soggetti per gli studi. Tuttavia, le potenziali conseguenze della mancanza di un gene CCR5 funzionante sono probabilmente maggiori di quanto abbiamo stabilito finora, afferma Murphy. “Quello che sappiamo potrebbe essere la punta dell’iceberg”, dice.

(L’originale di questo articolo è stato pubblicato su “Nature” il 12 dicembre 2018. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati.)