Cancro, vaccini universali e ricerca biomedica

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Sempre più di frequente, ricercatori biomedici nei laboratori di tutto il mondo annunciano scoperte che potrebbero cambiare il futuro delle terapie di numerose malattie che affliggono vasta parte dell’umanità. Una delle ultime è di appena qualche settimana fa: un team di ricerca internazionale ha sperimentato come la somministrazione mirata di nanoparticelle contenenti RNA espressi da un certo tipo di cellule cancerose generi una massiccia risposta del sistema immunitario, che attacca queste ultime come fossero un virus. Prima di esultare con eccessivo entusiasmo per i primi risultati positivi, tuttavia, è bene chiarire qual è la prassi che intercorre tra queste sensazionali ricerche di base ed il loro arrivo alla tanto sperata applicazione pratica.

NELL’ARTICOLO — I dettagli della recente scoperta di un possibile “Santo Graal” per la cura dei tumori… ed una scusa per parlare delle reali procedure che devono attraversare le ricerche scientifiche in ambito biomedico per arrivare ad essere applicate.

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Il cancro è senza dubbio alcuno ai vertici delle patologie maggiormente temute dall’umanità, soprattutto nei paesi industrializzati. Oltre un centinaio di tipi diversi di malattie, che ricadono sotto la definizione di cancro, colpiscono la specie umana: tutte sono caratterizzate, in qualche modo, dalla proliferazione incontrollata di alcune cellule “impazzite” che sfuggono al normale controllo dei meccanismi di riproduzione cellulare, cominciano a non essere più integrate nel tessuto di appartenenza e finiscono con il diffondersi nel resto dell’organismo, disgregandone le funzioni vitali. Messi assieme, i vari tipi di cancro uccidono più persone di qualsiasi altra patologia nel mondo, escluse quelle cardiovascolari.

Oltre alla sua aggressività e letalità, il cancro è reso una minaccia insidiosa dalla difficoltà di identificarne sintomi specifici per tempo senza esami accurati (spesso, molti di questi sintomi vengono scambiati nelle fasi iniziali per quelli di altre condizioni più banali) e dalla sua base genetica molto variegata, che ne rende difficile lo studio e la creazione di terapie mirate (sono decine le diverse mutazioni nel DNA di una cellula che, accumulandosi nel tempo, possono portarla a diventare cancerosa). Per queste ragioni, nel corso degli ultimi 50 anni, molti degli sforzi della ricerca biomedica e dei finanziamenti indirizzati ad essa si sono concentrati proprio sulle tematiche inerenti alla natura biologica del cancro e a strade terapeutiche di sempre maggior successo nel contrastarlo.

ART9aRicercatori di tutto il mondo continuano a svelare sempre più in profondità i meccanismi che consentono ad una cellula normale di diventare cancerosa e a sperimentare strategie che, intervenendo su questi meccanismi, possano essere utilizzate, se non per debellare un particolare tipo di cancro, almeno per fornire uno strumento in più che integri o sostituisca i pesanti cicli di chemioterapia, radioterapia e chirurgia che ancora oggi costituiscono l’unica strada curativa percorribile dai risultati scientificamente testati.

Vaccino universale anti-cancro a base di RNA

immunoterapiaLa più recente di queste sperimentazioni è stata pubblicata su Nature recentemente: è opera di un corposo team di ricerca internazionale sparso tra l’Università Johannes Gutenberg e la compagnia privata Biopharmaceuticals New Technologies a Mainz, l’Ospedale Universitario di Heidelberg ed il Cluster for Individualized Immune Intervention, tutti in Germania.

Essa affonda le sue radici nell’immunoterapia, un campo che si sta dimostrando di particolare interesse per il trattamento non solo del cancro, ma di tutta una serie di altre patologie croniche ed invalidanti altrimenti difficili da contrastare. L’immunoterapia sfrutta il potere che hanno le molecole degli anticorpi, sia che siano prodotte normalmente dal corpo sia che siano sintetizzate con le biotecnologie in laboratorio, di attaccare in modo estremamente mirato i loro bersagli.

Molte strategie immunoterapiche attuali si basano proprio sul “risvegliare” il sistema immunitario del malato di cancro e scatenare una risposta contro la malattia. Alcune di queste sono basate sul fornire al sistema immunitario delle proteine target o parti di cellule cancerose, proprio come si fa con i vaccini contro le normali infezioni. La differenza, in questo caso, è che il “vaccino” viene usato per una malattia già presente nel corpo. Inoltre, la procedura attuale prevede che spesso le cellule del sistema immunitario del paziente stesso, per poter essere attivate, debbano essere prelevate ed esposte in laboratorio a questi target (i cosiddetti antigeni), per poi venire re-iniettate nel suo corpo. Un procedimento, questo, lungo e costoso.

I ricercatori tedeschi hanno invece sfruttato una metodologia sperimentale diversa, più rapida e meno invasiva. Si sono infatti serviti di nanoparticelle a base di “bolle di grasso” (i liposomi) contenenti RNA corrispondente alle proteine target delle cellule del cancro del malato.

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Gli scienziati hanno innanzitutto svolto dei test di laboratorio sui topi per identificare quale tipo di vescicole liposomiche fossero adatte a fornire frammenti di RNA alle cellule dendritiche; queste ultime sono cellule del sistema immunitario che si occupano di “raccogliere” e fagocitare materiale estraneo appartenente ad organismi patogeni che hanno invaso il corpo. Una volta fagocitato, le cellule dendritiche possono processare ed esprimere sulla loro membrana esterna un antigene specifico per quel patogeno; questo antigene viene letto come se fosse un mandato di cattura da parte delle cellule che costituiscono l’immunità specifica, i linfociti, che scatenano una risposta potente ed estremamente specifica per quel patogeno

Graphic-representation-of-BIND-014-composed-of-a-biodegradable-and-hydrophobic-PLAI liposomi fungono da “veicoli” per raggiungere il bersaglio cellulare e proteggono le nanoparticelle nel loro passaggio all’interno dell’organismo. In questo modo, gli scienziati hanno potuto verificare che, regolando le proporzioni di acidi grassi ed RNA in queste nanoparticelle, è possibile attribuire ad esse una leggera carica negativa, che fa sì che vengano facilmente trasportate nelle zone del corpo dove le cellule dendritiche sono maggiormente concentrate, come ad esempio i linfonodi, la milza ed il midollo osseo. I ricercatori hanno potuto seguire le nanoparticelle perché le molecole di RNA al loro interno sono state create in modo da emettere fluorescenza e, quindi, essere rintracciabili nel loro percorso dentro il corpo della cavia.

ART9dSuccessivamente, i ricercatori hanno utilizzato le nanoparticelle così “ottimizzate” per trasportare molecole di RNA tumorale alle cellule dendritiche dei topi, testando le potenzialità del “vaccino” così costruito sia in senso protettivo sia in senso terapeutico.

  • In tutti i topi in cui questo “vaccino” è stato iniettato prima che venissero iniettate loro le cellule del tumore corrispondente, non si è sviluppato nessun cancro (al contrario di quelli non “vaccinati”, che sono invece periti 30 giorni dopo);
  • Nei topi in cui invece il “vaccino” è stato iniettato dopo aver indotto lo sviluppo del cancro, gli animali sono stati ripuliti dai tumori in 20 giorni dalla vaccinazione (al contrario di quelli non “vaccinati”, che hanno invece continuato a sviluppare tumori).

ART9fIncoraggiati da questi risultati, i ricercatori hanno deciso di utilizzare la stessa sperimentazione su tre pazienti umani affetti da melanoma in stadio avanzato – uno dei tumori della pelle più aggressivi – somministrando loro un “vaccino” contenente l’RNA codificante per quattro proteine particolarmente espresse dalle cellule di questo tipo di tumore; prima ad una dose bassa, poi una dose ogni quattro settimane a concentrazioni sempre più elevate. Continuando a monitorarne i progressi, per escludere gravi effetti collaterali e testare la presenza nel loro sangue di anticorpi contro le cellule tumorali e di altre tracce di attività del sistema immunitario che corrispondessero all’attività attesa dall’iniezione, si è osservato che:

  • In uno dei pazienti, il tumore è considerevolmente diminuito di dimensioni;
  • L’altro, a cui i tumori erano stati rimossi chirurgicamente prima della vaccinazione, è rimasto libero da tracce di cancro nel suo organismo sette mesi dopo questa;
  • Il terzo, che presentava otto tumori che si erano diffusi fino ai polmoni, l’espansione del cancro è stata fermata.

ART9eI ricercatori sottolineano entusiasti che questo tipo di “vaccinazione” contro il cancro, rapida e poco costosa da produrre, possa essere teoricamente diretta contro qualsiasi tipo di antigene tumorale codificato da un RNA; basta cambiare il contenuto dei liposomi. Il loro approccio viene presentato come “una nuova classe di vaccini universalmente applicabile nel campo dell’immunoterapia oncologica”.

…ma davvero? e se è così, quanto ci vorrà? 

A questo punto, però, è bene fermare facili entusiasmi e sfruttare, invece, questa opportunità per spiegare perché questa ed altre notizie, come sottolineano gli scienziati stessi, andrebbero prese con molta cautela.

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Lo studio ha iniziato a percorrere i primi step della procedura che si usa ogni qual volta si tenti di sperimentare una terapia innovativa. Gli esperimenti condotti sui topi rappresentano infatti la prima fase di sperimentazione (preclinica), in cui l’efficacia della terapia e la presenza di eventuali effetti indesiderati o tossici vengono testati su modelli animali. Visto il successo di questo primo step, gli scienziati sono passati a provare il “vaccino” anticancro su un numero ristretto di pazienti volontari umani, somministrandolo a dosi crescenti: questa può essere considerata la fase I dei Trial clinici, che mira ancora a verificare la sicurezza dell’utilizzo della terapia negli esseri umani, piuttosto che la sua efficacia.

Questa combinazione di studi, prima su modelli animali e poi un piccolo numero di esseri umani (sani o, come in questo caso, malati), è tipica dei primi stadi di sviluppo di un nuovo farmaco o di un vaccino. Il fatto che questo “vaccino” anti-cancro abbia dato buoni risultati in queste prime fasi è sicuramente incoraggiante, ma la terapia dovrà passare attraverso altre tre fasi di trial clinici, su numeri di pazienti sempre più grandi e per tempi sempre più lunghi, prima di vedere confermato il suo reale utilizzo nella lotta contro il cancro:

  1. I Trial di fase II sono svolti su centinaia di pazienti, continuano a valutare la sicurezza della terapia su un numero superiore di persone e analizzano la presenza reale di effetti benefici della terapia; spesso sono organizzati confrontando gli effetti del farmaco con quelli di un placebo. Lo scoglio della fase II è enorme: solo il 30% circa dei nuovi potenziali terapeutici arrivati fino a questo punto passano alla fase successiva.
  2. I Trial di fase III sono svolti su migliaia di pazienti e testano quanto effettivamente la nuova terapia sia efficace. Solo circa la metà dei nuovi trattamenti arrivati a questo punto riescono a passare la fase III. Questa fase può arrivare a richiedere anche 4 anni per essere completata e, di nuovo, riescono a superarla solo il 25-30% dei nuovi terapeutici arrivati fin qui.
  3. Anche dopo essere stato immesso sul mercato, il “vaccino” potrebbe ancora venire ritirato. I Trial di fase IV infatti possono venire richiesti per verificare gli effetti del trattamento sul lungo periodo, una volta che questo è entrato nella pratica clinica, per individuare la manifestazione di possibili effetti collaterali che possono arrivare a farlo ritirare dal mercato.
Tutto ciò comporta che il nostro “vaccino” universale, ammesso superi tutte le fasi di sperimentazione clinica con successo, potrà vedere la sua applicazione reale tra non meno di una dozzina d’anni. Intanto, il team è in attesa di ulteriori risultati sulla sicurezza a lungo termine derivanti dal primo test sui tre pazienti; se saranno positivi, si procederà agli step clinici successivi.

La realtà dei tempi e dei costi relativi allo sviluppo di questa come di altre soluzioni terapeutiche innovative, oltre agli sbarramenti molto alti dettati dagli standard di sicurezza ed efficacia richiesti durante la sperimentazione clinica, ci lascia quindi intendere che ogni notizia di una nuova scoperta che potrebbe rappresentare una panacea per sconfiggere il cancro vada accolta con fiduciosa cautela, senza peraltro attendersi di poterne apprezzare l’efficacia in poco tempo.

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